TRR 332 – Neutrophils: Origin, Fate & Function (Neutrophile: Ursprung, Schicksal & Funktion)

Neutrophile Granulozyten sind die häufigsten weißen Blutkörperchen im menschlichen Blut. Sie spielen unter anderem eine zentrale Rolle bei chronischen Entzündungen oder Tumorerkrankungen. Der Sonderforschungsbereich Transregio 332 »Neutrophils: Origin, Fate & Function« untersucht die vielfältigen Mechanismen, die ihr Verhalten steuern. Im Fokus steht die Frage, wie die unmittelbare Umgebung von Neutrophilen – etwa in Tumoren oder entzündetem Gewebe – ihre Reaktion beeinflusst, welche intrazellulären Signalwege ihre Funktionen regulieren und welche Rolle sie bei unterschiedlichen Erkrankungen spielen. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft fördert den Sonderforschungsbereich mit rund 13 Millionen Euro in einer zweiten Förderperiode bis 2030. Ziel ist es, neue Erkenntnisse in die klinische Anwendung zu überführen und langfristig neue Therapieansätze zu entwickeln. Das ISAS ist mit zwei Teilprojekten beteiligt.

Immunzell-Interaktion bei rheumatoider Arthritis

Rheumatoide Arthritis gehört zu den häufigsten Autoimmunerkrankungen. Die chronische Gelenkentzündung tritt auf, wenn körpereigene Immunzellen das Gewebe angreifen. Die Mechanismen, die diese Autoimmunerkrankung auslösen, sind jedoch noch nicht vollständig verstanden. Im Teilprojekt »Functional macrophage modulation via neutrophils in inflammatory arthritis« analysieren Forschende am ISAS (unter der Leitung von Prof. Dr. Anika Grüneboom und Dr. Ricardo Grieshaber-Bouyer vom Universitätsklinikum Erlangen) die Rolle von Neutrophilen bei dieser Erkrankung. Die Wissenschaftler:innen untersuchen, wie Immunzellen der Art Phagozyten – im speziellen Neutrophile und Makrophagen – miteinander kommunizieren. Außerdem analysieren sie den Einfluss dieser Kommunikation auf den Krankheitsprozess bei rheumatoider Arthritis.

Ihr Ziel: Verschiedene funktionelle Subtypen von Neutrophilen hinsichtlich ihres Beitrags zur Initiierung und Chronifizierung der Gelenksentzündungen zu charakterisieren. Die Analysen sollen dazu beitragen neue therapeutische Ansatzpunkte für entzündlich-rheumatische Erkrankungen zu identifizieren.

Regulierung von Neutrophilen-Subtypen für neue Therapieansätze

Welche Funktionen diese Untergruppen in den jeweiligen Gewebenischen ausüben und deren Effekt auf die Entstehung der Erkrankung erforschen die Wissenschaftler:innen mithilfe multimodaler bildgebender Verfahren wie der Lichtblatt-Fluoreszenzmikroskopie und Konfokalmikroskopie. Auch die Durchflusszytometrie und Spatial-Transcriptomics-Analysen kommen dabei zum Einsatz. Die Etablierung von Sequenzing-Analysen bei Knochengewebe ist eine methodische Herausforderung, da es hierzu bisher weltweit kein standardisiertes Protokoll gibt. Die Neutrophilen untersucht das Projektteam sowohl in Proben von Mäusen als auch von Menschen.

Analyse von Neutrophilen mit OrgaAIPlexing

Neutrophile besitzen eine komplexe innere Zellarchitektur. Verschiedene Organellen wie Mitochondrien, endoplasmatisches Retikulum und Golgi-Apparat erfüllen unterschiedliche Funktionen und beeinflussen gemeinsam die Zellaktivität. Wie einzelne Organellen bei Neutrophilen zusammenwirken, untersuchen ISAS-Wissenschaftler um Dr. Jianxu Chen und Forschende um Dr. Angelika Rambold von der Universität Münster im Teilprojekt »Deciphering the Structural Code of Neutrophil Metabolism and Function«.

Um die funktionelle Zusammenarbeit der Organellen sichtbar zu machen, kommt OrgaAIPlexing zum Einsatz. Es handelt sich dabei um einen integrierten Ansatz aus Bildgebung, KI und molekularen Messverfahren. Damit lassen sich Veränderungen mehrerer Organellen gleichzeitig erfassen und ihre Aktivität im Zellkontext abbilden. Den ursprünglich für Makrophagen entwickelten Ansatz übertragen die Forschenden nun auf Neutrophile.  Dafür entwickeln sie eine spezialisierte Forschungsplattform, die multispektrale Bildgebung, KI-gestützte Segmentierung und computergestützte Modellierung vereint. So möchten sie die Merkmale der Organellen systematisch quantifizieren, typische Muster mithilfe maschinellen Lernens identifizieren und Unterschiede zwischen Zelltypen und Aktivierungszuständen visualisieren.

Das Wissen aus diesen Teilprojekten soll perspektivisch dazu beitragen, neue therapeutische Ansätze etwa für rheumatoide Arthritis auf den Weg zu bringen, die auf einer Regulierung der Neutrophilen-Subtypen beruhen.