Posttranslationale Modifikationen des synaptischen Gerüsts, das altersbedingte Gedächtnisstörungen kontrolliert (SyMetAge)

Altersbedingte Gedächtnisstörung (age-dependent memory impairment, AMI) ist im letzten Jahrhundert zu einem verbreiteten Gesundheitsrisiko geworden und beeinträchtigt seither die Lebensqualität vieler Senioren. AMI ist durch Symptome des kognitiven Verfalls gekennzeichnet. In der Regel beginnt dieser im mittleren und verstärkt sich mit fortschreitendem Alter, was darauf hindeutet, dass das Alter selbst den größten Risikofaktor darstellt. Doch warum entwickeln ältere Menschen Gedächtnisstörungen? Untersuchungen der Hirnregionen, die wichtige Rollen für die kognitive Verarbeitung spielen, weisen auf altersbedingte Veränderungen der Synapsenstruktur und -plastizität hin. Ein Kausalzusammenhang zwischen den Synapsenveränderungen und AMI muss jedoch noch hergestellt werden. Die zentrale Hypothese des Projekts » Posttranslationale Modifikationen des synaptischen Gerüsts, das altersbedingte Gedächtnisstörungen kontrolliert« (Post-translation Modifications of the Synaptic Scaffold Controlling Age-Induced Memory Impairment, SyMetAge) besagt, dass eine altersbedingte Veränderung der posttranslationalen Modifikationen (PTM) Veränderungen der strukturellen und funktionellen Plastizität von Synapsen hervorruft. Zu den PTM zählen beispielsweise Phosphorylierung, Acetylierung, Methylierung, Ubiquitinylierung und Neddylierung. Diese Modifikationen beeinflussen die Struktur und Dynamik von Proteinen signifikant und spielen bei zahlreichen biologischen Prozessen eine Schlüsselrolle. Das Ziel von SyMetAge besteht darin, Kausalzusammenhänge zwischen von mit der Lebensdauer assoziierten PTM und Gedächtnisstörungen herzustellen sowie einen konzeptuellen Rahmen für das mechanistische Verständnis des Phänomens bereitzustellen.

Molekulare Fingerabdrücke der Synapsenalterung

Das Ziel dieses Projekts ist das Erstellen eines Modells von AMI, das den molekularen Zustand von identifizierten gedächtnisbildenden Synapsen mit der verhaltensbezogenen Darstellung des Gedächtnisses verbindet. Dieses Projekt legt die Grundlagen zum Erstellen der molekularen Fingerabdrücke von AMI sowie zum Identifizieren von wesentlichen Ansatzpunkten für Interventionen des kognitiven Verfalls.

Die Hauptziele von SyMetAge sind:

1. Identifizieren von dynamischen Phosphorylierungsereignissen in kausalem Zusammenhang mit AMI

2. Klären der Rolle von spezifischen Phosphorylierungsereignissen beim Modulieren von altersbedingten funktionellen und strukturellen Veränderungen der präsynaptischen aktiven Zonen

3. Untersuchung der Frage, wie die Massenverhältnisse bei der Proteinphosphorylierung zur AMI beitragen, indem sie die Größe und die Freisetzungsfunktion präsynaptischer aktiver Zonen erhöhen (RAMP-UP).

4. Identifizieren der molekularen Fingerabdrücke der Synapsenalterung und altersbedingten Gedächtnisstörung

5. Bestimmen der Heterogenität der Acetylierung, Methylierung, Ubiquitinylierung und Neddylierung an wichtigen Lysinresten von gedächtnisrelevanten Synapsenproteinen

Um diese Ziele zu erreichen, analysieren Forschende am ISAS derzeit Peptidproben durch Proteomikansätze auf der Grundlage von Flüssigchromatografie-Massenspektrometrie.