Dortmund, 25. März 2022
Allein in Deutschland verursachten Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Jahr 2020 mehr als ein Drittel aller Todesfälle, berichtet das Statistische Bundesamt. Eine dieser lebensbedrohlichen Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist die chronische Herzinsuffizienz (Herzschwäche). Bleibt eine Herzschwäche unbehandelt, kann sie weiter fortschreiten und das Herz sowie andere Organe wie die Lunge langfristig schädigen. Einen neuen Ansatz zur medikamentösen Therapie chronischer Herzinsuffizienz und der damit oft einhergehenden krankhaften Vergrößerung der Herzmuskelzellen verfolgt seit Januar 2020 das Projekt »ChInValue – NRW-China Kooperationen: Optimierung von GRK5-Inhibitoren für die Therapie von Herzinsuffizienz und Herzhypertrophie«.
Eine Herzinsuffizienz kann viele Ursachen haben, beispielsweise Bluthochdruck und Herzinfarkt. Meist wird Herzschwäche jedoch erst erkannt und behandelt, wenn es bei Patient:innen längst zu Symptomen wie verminderter Leistungsfähigkeit, Kurzatmigkeit und Schmerzen in der Brust gekommen ist. Eine wichtige Rolle bei der physiologischen Herzfunktion spielen G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCR). Sie befinden sich in der Zellmembran und leiten Signale in das Zellinnere weiter, um etwa die Schlagkraft und Herzfrequenz zu steuern. Bei Herz-Kreislauferkrankungen sind die GPCR oft chronisch stimuliert. Dies führt dazu, dass bestimmte Enzyme, sogenannte G-Protein gekoppelte Rezeptorkinasen (GRK), die Rezeptoren desensitivieren. „Auf Dauer kann die Überstimulation zu einer verringerten Herzfunktion und letztlich zur Herzinsuffizienz führen. Daher wollen wir einen Wirkstoff entwickeln, der gezielt das bei Herzinsuffizienz hochregulierte Schlüsselenzym GRK5 hemmt“, erklärt Miriam Kleindl, Doktorandin in der Arbeitsgruppe Kardiovaskuläre Pharmakologie am ISAS.
Miriam Kleindl analysiert die Aktivierung und Menge von Proteinen der in vivo GRK-Studie, um herauszufinden, wie die Signalwege reguliert werden.
© ISAS
Präventive und therapeutische Ansätze zeigen im Mausmodell erste Erfolge
Im ChInValue-Konsortium forscht Kleindl gemeinsam mit Wissenschaftler:innen der Lead Discovery Center GmbH (LDC) in Dortmund und dem chinesischen Projektpartner Shanghai Jemincare Pharmaceutical Co. Die Inhibitoren für das molekulare Target GRK5 optimieren die Forscher:innen am LDC und bei Jemincare in medizinalchemischen Zyklen, bestehend aus organischen Synthesen, und Tests der neuen Verbindungen in biochemischen und zellulären Assays, multiparametrisch. „Im Zuge dieser Optimierungszyklen ist es uns gelungen, potente, verträgliche und selektive GRK5-Inhibitoren zu entwickeln, die die qualitativen Anforderungen erfüllen, um in therapeutischen Tierexperimenten Aktivität zu zeigen – ein wichtiger Schritt in der Wertschöpfungskette auf dem Weg zu einem neuen Medikament“, sagt Dr. Bert Klebl, wissenschaftlicher Leiter und Geschäftsführer am LDC, hoch erfreut.
Am ISAS untersuchen Kleindl und ihre Kolleg:innen die Effekte der Wirkstoffe bei einer tatsächlichen Erkrankung in vivo anhand von verschiedenen murinen Modellen, die Herzhypertrophie (Zunahme der Herzmuskelmasse und des Herzgewichts), Bluthochdruck und Herzinfarkt abbilden. „Wir schauen nicht nur, wie gut die Inhibitoren GRK5 hemmen, sondern auch ob sie den Krankheitsverlauf beeinflussen“, erläutert die Humanbiologin. Um die Wirksamkeit der Inhibitoren zu untersuchen, haben Kleindl und ihre Kolleg:innen am ISAS in einer ersten Studie einen Teil der Tiere präventiv behandelt – noch bevor ein Herzinfarkt oder chronischer Bluthochdruck auftraten und eine Herzschwäche verursachen konnten. Den anderen Teil behandelten sie unmittelbar nachdem die Mäuse erkrankten. Anschließend untersuchten die Wissenschaftler:innen die Herzfunktion beider Gruppen und verglichen sie mit einer gesunden Kontrollgruppe. Auf diese Weise konnten sie 2021 bereits erste Erfolge verzeichnen: „Wir haben festgestellt, dass sich eine präventive Behandlung mit einem der entwickelten GRK5-Inhibitoren positiv auf die Herzfunktion und Lebenslänge der Tiere auswirkt“, berichtet Kleindl. Ebenso zeigten die GRK5-Inhibitoren eine Wirksamkeit bei bereits erkrankten Mäusen.
Konsortium stärkt internationale Zusammenarbeit
Ein kontinuierlicher Austausch der Projektpartner ermöglicht es den Forscher:innen am LDC, die Inhibitoren entsprechend der Ergebnisse aus den In-vivo-Studien weiter zu entwickeln. In die Optimierung fließen außerdem Daten aus In-vivo-Verträglichkeitsstudien (pharmakokinetische Studien) ein. Diese finden beim chinesischen Projektpartner Jemincare statt. Gemeinsam möchte das Konsortium einen Wirkstoff so weit entwickeln, dass er sich nach Abschluss des Projekts als präklinischer Kandidat nominieren lässt. In einer präklinischen Phase überprüfen Wissenschaftler:innen beispielsweise mögliche Nebenwirkungen, um die Sicherheit vor der ersten Anwendung in Studien am Menschen zu gewährleisten.
Über ChInValue
BIO.NRW und die BIO Clustermanagement NRW GmbH haben ChInValue im Kontext der Internationalisierungsmaßnahme ‚NRW-China Kooperationen: Eine strategische Perspektive für innovative Life-Science-KMU Wertschöpfungsketten‘ konzipiert. Bis Ende 2022, und somit über eine Projektlaufzeit von insgesamt drei Jahren, fördert das Bundesministerium für Bildung und Forschung die beiden deutschen Partner mit rund einer Million Euro. Die Mittel stammen aus der Fördermaßnahme ‚InterSpiN+: - Internationalisierung von Spitzenclustern, Zukunftsprojekten und vergleichbaren Netzwerken‘.
Über das Lead Discovery Center
Die Lead Discovery Center GmbH wurde 2008 von der Technologietransfer-Organisation Max-Planck-Innovation gegründet, um das Potenzial exzellenter Grundlagenforschung für die Entwicklung neuer, dringend benötigter Medikamente besser zu nutzen. Das Lead Discovery Center nimmt vielversprechende Projekte aus der akademischen Forschung auf und entwickelt sie typischerweise weiter bis zu pharmazeutischen Leitstrukturen (Proof-of-Concept in Modellsystemen). In enger Zusammenarbeit mit führenden Partnern aus der akademischen Forschung und Industrie entwickelt das Lead Discovery Center ein umfangreiches Portfolio an Projekten im Bereich niedermolekularer Wirkstoffe sowie therapeutische Antikörper mit außergewöhnlich hohem medizinischem und kommerziellem Potenzial.
(Cheyenne Peters)
Das diesem Bericht zugrunde liegende Vorhaben wurde mit Mitteln des Bundesministeriums für Bildung und Forschung unter dem Förderkennzeichen 03INT703AB gefördert.
