Dortmund/Bonn, 4. März 2022
Reagiert das Immunsystem einer Person in unerwünscht hohem Maße auf ein Medikament, sprechen Ärzt:innen von einer Arzneimittelallergie. Zwar machen Allergien nur einen kleinen Teil von Nebenwirkungen bei Medikamenten aus, doch die Symptome sind keineswegs lediglich juckender Hautausschlag oder Fieber. Im Ernstfall können Arzneimittelallergien schwere und potenziell lebensbedrohliche Reaktionen wie Atemnot, Organversagen und Kreislaufstillstand hervorrufen. Laut World Allergy Organization (WOA) gehören Medikamente zu den weltweit häufigsten Auslösern für einen anaphylaktischen Schock, der schwersten Form einer allergischen Reaktion. Deswegen ist es wichtig, Arzneimittelallergien ohne Risiko für die Patient:innen diagnostizieren zu können. Im Projekt ‚Analyse differenzieller Gen- und Proteinexpression zum In-Vitro-Nachweis einer Arzneimittelallergie‘ (INA) arbeiten Wissenschaftler:innen am ISAS zusammen mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), der Klinik für Dermatologie und Allergologie der Uniklinik RWTH Aachen und dem Bonner Biomedizin-Unternehmen Life & Brain GmbH daran, zukünftig einen einfachen Bluttest für die Diagnose von Medikamentenallergien zu ermöglichen.
Es gibt verschiedene Wege, um Arzneimittelallergien zu diagnostizieren. Ärzt:innen können beispielsweise Hauttests wie einen Prick- oder Intrakutantest durchführen. Außerdem können sie Patient:innen mittels Provokationstests dem verdächtigten Arzneimittel auch direkt „aussetzen“. Dafür nehmen diese unter Beobachtung, meist bei einem Krankenhausaufenthalt, das entsprechende Medikament ein, beispielsweise als Tablette. Allergietests direkt am Menschen (in vivo) durchzuführen, kann allerdings gefährlich sein. „Provokationstests und Intrakutantests können unangenehme bis schwere Reaktionen hervorrufen, deswegen lehnen Patient:innen sie oft ab“, sagt Dr. Amol Fatangare, der am ISAS für INA forscht. Derzeit verfügbare Tests im Labor (in vitro), beispielsweise Bluttests wie ein Nachweisverfahren für spezifische Antikörper bei Soforttypreaktionen, seien zwar ungefährlicher als Haut- und Provokationstests. Aber laut BfArM sind sie zurzeit nur für wenige Arzneimittel zugelassen oder für die Routinediagnostik ungeeignet.
Die Proben, an denen Dr. Amol Fatangare forscht, werden bei Minus 80 Grad Celsius gelagert.
© ISAS
Neuer Bluttest für eine breite Anwendung
Fatangare und seine Kolleg:innen arbeiten daran, einen bestehenden Bluttest so verbessern, dass dieser für viele verschiedene Arzneimittel und Allergieformen routinemäßig greifen kann. Dafür untersuchen die Wissenschaftler:innen die differenzielle Gen- und Proteinexpression bestimmter Immunzellen, sogenannter peripherer mononukleärer Zellen (Peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), von Patient:innen mit bekannten Arzneimittelallergien. Das heißt, sie analysieren welche Gene und Biomoleküle sich in den PBMCs bei einer Reaktion verändern und suchen für diese Arzneimittelallergien nach charakteristischen biologischen Gemeinsamkeiten, nach Biomarkern. „Allergiesymptome wie Ausschlag, Schwindel oder Fieber können je nach Person und Arzneimittel stark variieren“, erklärt Fatangare. Ganz gleich, wie das Allergiesymptom ausfällt – der körpereigene Mechanismus, der dieser Reaktion zugrunde liegt ist bei den meisten Patient:innen ähnlich. Sobald die Wissenschaftler:innen einen oder mehrere Biomarker identifiziert haben, könnten sie diese mithilfe eines einfachen Bluttest bestimmen und eine Arzneimittelallergie schnell erkennen; ohne Patienten einem gesundheitlichen Risiko auszusetzen.
Während sich ihre Bonner Kolleg:innen mit der Genexpression beschäftigen, konzentrieren sich die Forscher:innen am ISAS auf die Proteinexpression. Mittels Massenspektrometrie untersuchen sie das Proteom der PBMCs, die Gesamtheit aller Proteine zu einem bestimmten Zeitpunkt. Diese Methode, genannt Proteomics, erlaubt es den Wissenschaftler:innen die Interaktionen zwischen den Proteinen und ihre Veränderungen zu untersuchen. Dabei haben sie einige potenzielle Biomarker wie die Botenstoffe Interleukine besonders im Blick. Gleichzeitig verfolgen sie insgesamt einen sogenannten nicht- zielgerichteten Ansatz: „Man könnte sagen, wir tragen bei der Suche nach den Biomarkern bewusst eine Augenbinde, damit wir nicht nur auf Interleukine schauen“, scherzt Fatangare. Der Biochemiker will mit dieser Vorgehensweise offen bleiben für alle möglichen Entdeckungen, auch für die unerwarteten.
Suche nach intraindividuellen Unterschieden
Um zu erkennen, was sich nach einer allergischen Reaktion verändert hat, teilen die Wissenschaftler:innen die Blutproben der Patient:innen zunächst auf. Im BfArM behandeln sie die eine Hälfte mit dem nachweislich allergieauslösenden Medikament, während die andere Hälfte unbehandelt bleibt. Die Forscher:innen der Life & Brain GmbH¬ und des ISAS suchen nach intraindividuellen Unterschieden in der Gen- und Proteinexpression, das bedeutet Unterschieden im gleichen Individuum. Dieses Vorgehen bietet ihnen zwei entscheidende Vorteile: Zum einen benötigen sie insgesamt weniger Proben, da die Patient:innen allesamt sowohl in der Kontroll- als auch Testgruppe sind. Das ist gerade während der Pandemie und dem damit einhergehenden schwierigen Zugang zu Patientenproben von Vorteil. Zum anderen umgehen die Wissenschaftler:innen so individuelle Unterschiede: „Wenn die Proben von unterschiedlichen Personen stammen, ist es schwer zu sagen, ob Abweichungen in der Proteinexpression am Arzneimittel oder an den verschiedenen Personen liegen“, erklärt Fatangare. Um Auffälligkeiten sicher den einzelnen Arzneimitteln zuordnen zu können, müssten die Forscher:innen Proben von hunderten Patient:innen auswerten. So reichen ihnen bereits 20 Personen, um aussagekräftige Daten zugewinnen.
Zeitpunkt zwischen Allergie und Blutabnahme
„2021 haben wir festgestellt, dass die Proben einiger Patient:innen eine sehr starke Reaktion auf die Arzneimittel zeigen, während andere kaum darauf reagieren. Wir wollen herausfinden, ob dies etwas mit den unterschiedlichen Zeiträumen zwischen Allergie und späterer Blutabnahme zu tun haben könnte“, resümiert Fatangare. Ziel der Wissenschaftler:innen sei es deswegen, zunächst noch mehr Patientenproben auf mögliche Biomarker in den PBMCs zu untersuchen, bevor sie den Test für die breite Anwendung optimieren.
Wie funktionieren Hauttests bei Arzneimittelallergien?
Allergische Reaktionen auf Arzneimittel treten meist innerhalb der ersten Stunde nach der Gabe auf. Um diese Soforttypreaktionen schnell zu diagnostizieren, verwenden Ärzt:innen häufig Hauttests. Für den sogenannten Pricktest tropfen sie eine Lösung mit dem verdächtigten Allergen auf den Unterarm und ritzen die Haut an dieser Stelle leicht ein. Anhand rötender und juckender Quaddeln können die Mediziner:innen erkennen, ob das Immunsystem überreagiert – also eine allergische Reaktion zeigt. Ein Beispiel für einen sensitiven Hauttest ist der Intrakutantest. Statt nur oberflächlich zu testen, spritzen Ärzt:innen die Lösung mit dem Allergen direkt unter die Hautoberfläche der Patient:innen und beobachten, ob es zu einer Reaktion kommt. Dieser Test kommt auch bei Verdacht auf eine Spätreaktion, die noch Tage und Wochen nach der Einnahme eines Arzneimittels auftreten kann, zum Einsatz.
(Cheyenne Peters)
Das Projekt 'Analyse differenzieller Gen- und Proteinexpression zum In-Vitro-Nachweis einer Arzneimittelallergie' wird aus Mitteln des Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE) gefördert.
