Neue Einblicke in die Blutplättchen-Aktivierung

In einer Studie in der Fachzeitschrift "Blood" haben sich ISAS-Wissenschaftler eingehend mit der Aktivierung von Blutplättchen (Thrombozyten) beschäftigt. Dabei ging es ihnen vor allem um die dynamischen Signalkaskaden, die innerhalb der ersten Sekunden nach der Aktivierung ablaufen und mit hoher Zeitauflösung untersucht werden sollten. Durch diese zeitaufgelöste Analyse können neue Zielmoleküle als therapeutische Ansatzpunkte für die Behandlung von Thrombosen oder für die Abschätzung von Thromboserisiken identifiziert werden.

In ihren Experimenten nahmen die Forscher die Wirkung von ADP (Adenosin-Diphoshphat) unter die Lupe. Das Molekül spielt eine zentrale Rolle in vielen Signalketten, die durch die Phosphorylierung von Proteinen vermittelt werden; in Blutplättchen löst es die Aggregation und damit die Verklumpung des Blutes aus. Umgekehrt können Prostacyclin und verwandte Moleküle diesen Vorgang hemmen. Diese beiden Signalwege stellen die Hauptziele moderner Medikamente zur Verhinderung von Thrombosen, so genannter Thrombozytenaggregationshemmer, dar.

In ihrer Studie haben die Wissenschaftler aus der Arbeitsgruppe Protein Dynamics die Signalkaskaden untersucht, die von ADP und Iloprost ausgelöst werden, einem Prostacyclin-ähnlichen Hemmstoff, der zum Beispiel zur Verringerung von Bluthochdruck eingesetzt wird. Dabei erstellten sie zeitaufgelöste Profile von mehr als 4700 Phosphopeptiden und konnten zeigen, dass die wichtigsten Ereignisse innerhalb der ersten zehn Sekunden nach Stimulation mit ADP auftraten – ein Zeitraum, der mit vielen gängigen Methoden gar nicht abgedeckt werden kann, so dass an dieser Stelle auch verbesserte Methoden zur Probengewinnung benötigt werden. Zudem waren viele Veränderungen eher kurzlebig als dauerhaft; zahlreiche Schritte in den Signalwegen wurden daher bislang womöglich einfach übersehen. Insgesamt fanden die Wissenschaftler sichtbare Effekte bei etwa 600 Proteinen, was die enorme Komplexität der untersuchten Signalwege belegt. Sie konnten für zahlreiche Phosphorylierungsstellen sogenannte Targeted-MS-Assays entwickeln, um diese Stellen gezielt mittels Massenspektrometrie und ohne Verwendung von Antikörpern zu analysieren. Zudem konnten sie in ihrer Studie bisher unbekannte Schlüsselproteine für die Aktivierung von Thrombozyten identifizieren.