Gen- und Protein- Signaturen als GPS für Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen

Neuromuskuläre Erkrankungen (NME), die sowohl genetischer als auch erworbener Natur sein können, sind durch eine meist progressive Schwäche der Skelettmuskulatur (und häufig auch der Herzmuskulatur) charakterisiert und können einen tödlichen Verlauf nehmen. Trotz enormer technologischer Fortschritte in der Genanalyse bleiben ca. 50% der mutmaßlich genetisch bedingten Fälle ungeklärt, was nicht nur signifikant eine mögliche therapeutische Intervention verzögert oder gar verhindert, sondern zudem eine ,,diagnostische Odyssee" der Patienten mit sich bringt, die wiederum hohe Kosten für das Gesundheitssystem verursacht. Die notwendige Verbesserung der bislang noch sehr limitierten Behandlungskonzepte für neuromuskuläre Leiden setzt ein präziseres Verständnis der molekularen Ursachen dieser Erkrankungen voraus. Die Aufklärung der genauen pathophysiologischen Kaskaden kann die Definition von einheitlichen therapeutischen Interventionsverfahren für (seltene) neuromuskuläre Erkrankungen zulassen und hilft somit das Interesse der Pharmaindustrie an der Entwicklung von entsprechenden Medikamenten zu verstärken und hierdurch dem ,,Rare Disease Problem" entgegenzuwirken.

Unter Verwendung modernster Omics-Technologien und mikroskopischer Verfahren soll diese Problematik durch NME-GPS systematisch und radikal gelöst werden, indem ein gezielter proteomisch-basierter Assay zur robusten Quantifizierung kausativer Proteine aufgesetzt und dessen Messergebnisse mit den Resultaten von DNA-Analysen und CARS- sowie Raman-mikroskopischer Untersuchungen abgeglichen wird. Unter Verwendung eines eigens generierten Algorithmus wird es möglich sein, „Muster" der Gen- & Protein-Co-Regulation zu bestimmen (Proteogenomics), die den kausalen genetischen Defekt exakt vorhersagen sowie eine neue Klassifikation der erblichen und erworbenen neuromuskulären Erkrankungen basierend auf deren histologisch-biochemischen Eigenschaften ermöglichen. Dies wird zukünftig eine Antikörper-unabhängige Analytik aller NME-relevanten Proteine gestatten und somit die bislang umfangreichste Protein-Diagnostik neuromuskulärer Erkrankungen ermöglichen. Morphologische Resultate werden in Korrelation mit den Ergebnissen weiterer proteomischer Analysen wie globales Profiling, der Quantifizierung von Phosphoproteinen sowie von Degradationsprodukten ein neues Klassifikationsschema dieser Erkrankungsgruppe hervorbringen und zugleich die Definition von einheitlichen und spezifischen Pathomechanismen gestatten, ein Aspekt, der v.a. für die Erprobung neuer therapeutischer Interventionskonzepte essentiell ist.

Diese sichere Diagnosestellung wird einen erheblichen Einfluss auf eine verbesserte genetische Beratung und rechtzeitige therapeutische Intervention haben. In diesem Sinne wird NME-GPS das diagnostische Prozedere für neuromuskuläre Patienten revolutionieren und durch die Definition neuer therapeutischer Interventionskonzepte der Morbidität, Mortalität und den entstehenden Kosten für das Gesundheitssystem entgegenwirken.

Die Arbeiten am ISAS zielen darauf ab, unter Verwendung von Muskelbiopsien, die von Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen stammen, proteomische und morphologische Daten zu generieren, die als eine Grundlage für die Implementierung neuer Algorithmen zur zukünftig verbesserten Diagnostik und Behandlung von Patienten dieser Erkrankungsgruppe dienen werden. Hierzu arbeiten am ISAS die Arbeitsgruppen Protein Dynamics, Standardisierung, CARS-Mikroskopie und Lipidomics der Abteilung Bioanalytik eng zusammen.

Kooperationspartner im NME-GPS-Projekt sind neben dem ISAS die Klinik für Kinderheilkunde I (Neuropädiatrie) des Universitätsklinikums Essen, das MVZ Institut für Klinische Genetik und Tumorgenetik in Bonn sowie die INFORM GmbH in Aachen.